Antiretrovirales

INTRODUCCION

En este capitulo describiremos las caracteristicas de los antirretovirales mas utilizadas en la practica infectologica.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA O INVERSA

INHIBIDORES ANALOGOS DE LOS NUCLEOSIDOS.
1) ABC: Abacavir

• Dosis: 600 mg/dia o 300 mg c/12 hs.
• Presentacion: comprimidos de 300 mg, comprimidos de 600 mg coformulados con 3TC. Jarabe 10 mg/ml.
• Se administra con o sin las comidas. No se ajusta en falla renal.

Efectos adversos:

• Hipersensibilidad (5 % de los pacientes): fiebre, malestar, nauseas, vomitos, rash morbiliforme, mialgias y artralgias. El 93 % de los casos comienza durante las primeras 6 semanas de tratamiento.
• Cefalea, nauseas, dolor abdominal, malestar general, mareos, insomnio, astenia, adinamia severa, odinofagia y tos.

2) AZT: Zidovudina

• Dosis: 300 cada 12 horas o 200 cada 8 hs.
• Presentacion: comprimidos de 100, 250 y 300 mg. Jarabe 10 mg/ml. Ampolla: 10 mg/ml.
• Se administra con o sin las comidas (se tolera mejor con las comidas).
• Con VFG < 10 ml/min: 300 mg/dia.
  
• Efectos adversos: supresion de la medula osea: anemia severa y/o neutropenia. Cefalea. Intolerancia gastrointestinal: nauseas, vomitos. Insomnio, fatiga, malestar general, mialgias. A largo plazo: pigmentacion de las uñas, miopatia, acidosis lactica y hepatomegalia severa con esteatosis. Lipodistrofia.

3) 3TC: Lamivudina.

• Dosis: 300 mg/dia o 150 mg c/12 hs.
  
• Presentacion: comprimidos: 150 mg o 300 mg. Jarabe: 10 mg/ml.
  
• Se debe ajustar si VFG < 50 ml/min.
• Efectos adversos: toxicidad minima. Ocasionalmente puede producir cefalea, diarrea, dolor abdominal. Raramente produce acidosis lactica, y/o hepatomegalia severa con esteatosis.

4) FTC: Emtricitabina.

• Dosis: 200 mg cada 24 hs.
  
• Presentacion: capsulas de 200 mg.
• Se debe ajustar la dosis con VFG < 50 ml/min.
• Efectos adversos: toxicidad minima. Ocasionalmente puede producir diarrea, nauseas, cefalea, astenia, rash. Se vio tambien hiperpigmentacion leve asintomatica de palmas y plantas.
• Raramente puede producir acidosis lactica y esteatosis hepatica.

5) d4T: Estavudina.

• Dosis: 60 kg o mas: 40 mg c/12 hs. Menos de 60 kg: 30 mg c/12 hs.
• Presentacion: capsulas de 15, 20 ,30 y 40 mg.
• Se debe ajustar la dosis con VFG < 50 ml/min.
• Efectos adversos: neuropatia periferica (5-25 %). El d4T es la causa mas frecuente de acidosis lactica (y/o hepatomegalia severa con esteatosis) y de lipodistrofia. Ocasionalmente causa diarrea.
• Contraindicado en el embarazo junto a ddI.

6) ddI: Didanosina y ddI EC.

• Dosis: 60 Kg o mas: 200 mg cada 12 hs o 400 cada 24 hs. Menos de 60 kg: 100 mg cada 12 hs o 200 cada 24 hs.
• Presentacion: comprimidos de 25, 50, 100 y 200 mg.
• Efectos adversos: alteraciones gastrointestinales, pancreatitis, neuropatia periferica, diarrea, neuritis optica, acidosis lactica y hepatomegalia severa con esteatosis.
• Contraindicado en el embarazo junto a d4T.

ANALOGOS DE LOS NUCLEOTIDOS:
1) Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF).

• Dosis: 300 mg cada 24 hs.
• Las comidas ricas en grasa aumentan la absorcion hasta un 40 % pero parece no tener efectos clinicos.
• Se debe ajustar en falla renal.
• Efectos adversos:
  • Intolerancia gastrointestinal (nauseas, vomitos, flatulencia)
  • Elevacion asintomatica de la CPK y las transaminasas (10 %).
  • Neutropenia (6 %). Hiperamilasemia.
  • En pacientes con alteraciones renales puede ocasionar nefrotoxicidad.
  • Existen algunos reportes de casos con Sindrome de Fanconi: Hipofosfatemia/hipouricemia, proteinuria y glucosuria normoglucemica.
  • Acidosis lactica: Poco frecuente.

INHIBIDORES NO ANALOGOS DE LOS NUCLEOSIDOS (INNTR).

INNTR DE 1° GENERACION

1) Nevirapina.
Dosis: 200 mg/dia por 2 semanas, luego 200 mg c/12 hs o 400 mg/dia.
Presentacion: comprimidos de 200 mg.
Efectos adversos: Rash en 15-30 % de los pacientes. Hepatitis con necrosis hepatica sobretodo en mujeres con mas de 250 CD4/mililitro u hombres con mas de 400 CD4/mililitro (no iniciar tratamiento con esta droga en estos pacientes).

2) Efavirenz:
Dosis: 600 mg/dia.
Presentacion: capsulas de 50, 200 y 600 mg.
Posologia: se recomienda su administracion al acostarse para mejor tolerancia de efectos adversos neurologicos.
Efectos adversos: efectos sobre el SNC (52 %): somnolencia, insomnio, amnesia, confusion, agitacion, pesadillas, mareos, vertigos, dificultad para concentrarse, ansiedad, disforia, cefaleas. Estos sintomas se van reduciendo al continuar el tratamiento (en 2 a 4 semanas). Tambien se han observado casos de erupcion cutanea en el 15-27 % (no suele ser grave ni requiere suspender el tratamiento), aumentos del colesterol total e incrementos ocasionales de las transaminasas hepaticas (hepatitis) con el efavirenz.
Contraindicado en el embarazo: teratogenico en monos.
INNTR DE 2° GENERACION
3) Etravirina (TMC 125):.
Dosis: 200 mg c/12 hs seguido de una comida.
Presentacion: comprimidos de 100 mg.
Eliminacion: mayormente fecal.
Efectos adversos: rash, hipersensibilidad.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)

Con excepcion del nelfinavir, todos los demas inhibidos de la proteasa (IP) deben ser coadministrados con ritonavir a dosis bajas. Dicha combinacion se denomina IP booster (potenciacion o realce), y su fundamento se basa en aprovechar el potente efecto inhibitorio del ritonavir sobre el complejo del citocromo P3A450, via natural de la metabolizacion de estas drogas. Esto permite mayor intervalo de dosis y menor cantidad de pastillas.
Se usan potenciados o realzados con ritonavir:

• Amprenavir:
  • De uso solamente en pediatria.
    
• Atazanavir (ATV):
  • Puede ocasionar hiperbilirrubinemia indirecta y prolongacion del PR.
• Darunavir (TMC 114):
  • Puede ocasionar diarrea, nauseas, cefalea y nasofaringitis.
• Fosamprenavir (FPV):
  • Puede ocasionar rash (19 %).
• Indinavir:
  • Puede ocasionar nefrolitiasis (10-20 %) y nefrotoxicidad (2 %).
• Lopinavir:
  • Viene coformulado con ritonavir:
    Nombre comercial: KALETRA.
  • Dosis: 1600 mg/400 mg cada 12 hs.
    
  • Presentacion: comprimidos de 800 mg/200 mg.
    
  • Actualmente se puede almacenar a temperatura ambiente.
• Saquinavir:
  • Puede ocasionar intolerancia gastrointestinal (10-15 %).
• Tipranavir (TPV).

No se usa potenciado con ritonavir (se deja de 2° linea):

• Nelfinavir

DROGAS QUE INTERFIEREN CON LA ENTRADA DEL VIRUS A LA CELULA

Enfuvirtide (T-20).
Dosis: 90 mg c/12 hs (inyectable).
Accion: Se une a la gp41 de la envoltura y bloquean la fusion del HIV a la membrana celular de las celulas blanco.
Uso: Su uso se reserva para pacientes experimentados, ya que puede ayudar a generar resistencia viral si no es usada adecuadamente.
Tiene bajo potencial de interaccion con otras drogas y bajo potencial de toxicidad sistemica.
Efectos adversos: nodulos dolorosos en el sitio de inyeccion (de observacion frecuente). Neumonia bacteriana ocasional. Ademas puede ocasionar rash, nauseas, vomitos, hipertermia, hepatitis, glomerulonefritis, paresia del 6 par, Sd de Guillian Barre. Aumento de la amilasa y la lipasa.
Maraviroc
Dosis: 150-600 mg c/12 hs (segun farmacos acompañantes).
Presentacion: tabletas de 150 y 300 mg.
Accion: actua antagonizando el co-receptor de quemoquina CCR5. Primera droga que actua sobre un receptor celular (receptor no viral). Actua afectando la entrada de los HIV "R5".
Efectos adversos: tos, fiebre, cefalea, mareos, hipotension, nauseas, irritacion vesical. Posibles trastornos hepaticos y cardiacos.

Inhibidor de la Integrasa

Raltegravir
Dosis: 400 mg c/12 hs.
Presentacion: comprimidos de 400 mg.
Efectos adversos: diarrea, nauseas, cefalea, fiebre, elevacion de la CPK.

FARMACOS DE USO RUTINARIO QUE INTERACCIONAN CON LOS ARV

Entre los farmacos mas frecuentemente utilizados en la infectologia que producen interacciones con los antirretrovirales tenemos:

• Itraconazol.
• Ketoconazol.
• Fluconazol.
• Rifampicina.
• Claritromicina.

Rol de las enzimas del Citocromo P450 oxidasa (CYP450)

Las drogas que inducen o inhiben las enzimas del CYP450, pueden disminuir o aumentar los niveles de concentracion de distintos fármacos que se metabolizan por este grupo enzimatico. Estas variaciones de la concentracion pueden provocar fallos terapeuticos o toxicidades.

AZOLES

Fluconazol + Efavirenz: pueden ser administrado conjuntamente sin necesidad de ajustar sus dosis.
Fluconazol + Nevirapina / IPs: El fluconazol produce aumento de la concentracion de Nevirapina e Inhibidores de la Proteasa con la aparición de efectos tóxicos en algunos estudios (pero se necesitan mas estudios para confirmarlo).
Itraconazol + Efavirenz/Nevirapina: el Efavirenz produce disminucion de la concentracion de Itraconazol y fallas terapeuticas, mientras que la Nevirapina disminuye la concentracion del itraconazol sin conocerse hasta la fecha si es necesario el ajuste de su dosis.
Itraconazol + IPs: los inhibidores de la Proteasa ocasionan aumento de la concentracion del itraconazol.

MACROLIDOS

Azitromicina + Nelfinavir: la Azitromicina no produce interacciones importantes con los ARV, salvo con el Nelfinavir (IP). Administrados conjuntamente disminuye un 28 % la concentracion de Nelfinavir y aumenta un 107 % la concentracion de Azitromicina.
Claritromicina: tiene muchas interacciones, especialmente con los Inhibidores de la Transcriptasa Reversa No Nucleosidos y los Inhibidores de la Proteasa. Se debe usar Azitromicina en estos casos.

La Claritromicina disminuye un 39 % la concentracion del Efavirenz y aumenta la aparicion de rash.

La Claritromicina aumenta un 26 % la concentracion de Nevirapina y esta ultima disminuye la concentracion de la Claritromicina un 30 %.

Cuando se administra con los IP se producen elevaciones de ambos farmacos, siendo preocupante el aumento de la concentracion de Claritromicina. Por ejemplo, con Atazanavir puede prolongar el intervalo QT corregido. Pero con Saquinavir puede ser administrado sin necesidad de ajuste la dosis.